辅助生殖技术对卵巢恶性和交界性肿瘤致病风险的研究进展

doi:10.12280/gjfckx.20200604

摘要/Abstract

摘要：

辅助生殖技术（ART）的开展解决了广大不孕不育夫妇的生育难题,对人类和社会发展具有积极的作用。但ART中常用的辅助生殖药物在理论上存在着诱发女性恶性肿瘤的风险。现综合分析1990年1月—2020年6月在Pubmed、EMBASE和Cochrane Library上发表的有关ART与卵巢癌和（或）交界性卵巢肿瘤（borderline ovarian tumors,BOT）相关性的临床研究42项,系统性阐述ART及不同的辅助生殖药物对卵巢癌和BOT的致病风险。研究结果显示,多数研究（27/42,64.3%）均认为ART并不增加卵巢癌和BOT的致病风险,但也有部分研究（15/42,35.7%）认为ART存在着诱发卵巢癌或BOT的潜在风险,尤其是近5年的研究（6/10,60%）对此结论多呈肯定态度。对于ART与卵巢癌和BOT之间的相关性,还需要长期、大样本的研究进行随访和评估。

关键词: 生殖技术, 辅助, 卵巢肿瘤, 交界性卵巢肿瘤, 促性腺素释放激素, 促性腺素类

Abstract:

The development of assisted reproductive technology (ART) solves the fertility problems of infertile couples, and has a positive effect on human and social progress. However, the medicines commonly used in ART, such as ovary stimulation drugs or progestins, theoretically have the potential risk of inducing female malignant tumors. This article comprehensively reviews 42 clinical studies on the correlation between ART and malignant and/or borderline ovarian tumors reported in English from January 1990 to June 2020, systematically elaborates the risk of ART and fertility drugs on ovary cancer and borderline ovarian tumors. Most of these studies (27/42, 64.3%) showed that ART does not increase the risk of ovary cancer and BOT, but there are also some studies (15/42, 35.7%) affirmed the potential risk of ART on ovary cancer or BOT, especially the researches in the recent 5 years (6/10, 60.0%). The correlation between ART and ovary cancer and BOT need long-term, large sample follow-up and evaluation.

Key words: Reproductive techniques, assisted, Ovarian neoplasms, Borderline ovarian tumors, Gonadotropin-releasing hormone, Gonadotropins

王霞, 朱姝, 张会媛, 徐炜, 王秀丽. 辅助生殖技术对卵巢恶性和交界性肿瘤致病风险的研究进展[J]. 国际妇产科学杂志, 2021, 48(2): 148-153.

WANG Xia, ZHU Shu, ZHANG Hui-yuan, XU Wei, WANG Xiu-li. The Progress of Assisted Reproductive Technology on the Risk of Ovarian Malignant and Borderline Tumors[J]. Journal of International Obstetrics and Gynecology, 2021, 48(2): 148-153.

图/表 2

参考文献 52

[1]	Devesa M, Barri PN, Coroleu B. Assisted reproductive technology and ovarian cancer[J]. Minerva Endocrinol, 2010,35(4):247-257. doi: 10.1007/s11306-010-0226-7. pmid: 21178919
[2]	Del Pup L, Peccatori FA, Levi-Setti PE, et al. Risk of cancer after assisted reproduction: a review of the available evidences and guidance to fertility counselors[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018,22(22):8042-8059. doi: 10.26355/eurrev-201811-16434. doi: 10.26355/eurrev_201811_16434 pmid: 30536354
[3]	Kroener L, Dumesic D, Al-Safi Z. Use of fertility medications and cancer risk: a review and update[J]. Curr Opin Obstet Gynecol, 2017,29(4):195-201. doi: 10.1097/GCO.0000000000000370. doi: 10.1097/GCO.0000000000000370 pmid: 28538003
[4]	Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019,6:CD008215. doi: 10.1002/14651858.CD008215.pub3. doi: 10.1002/14651858.CD002126.pub4 pmid: 32529637
[5]	Quaas AM, Legro RS. Pharmacology of medications used for ovarian stimulation[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2019,33(1):21-33. doi: 10.1016/j.beem.2018.10.002. doi: 10.1016/j.beem.2018.10.002 pmid: 30470497
[6]	Franceschi S, La Vecchia C, Negri E, et al. Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy[J]. Hum Reprod, 1994,9(9):1673-1675. doi: 10.1016/0028-2243(94)90171-6. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a138771 pmid: 7836516
[7]	Venn A, Watson L, Lumley J, et al. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation[J]. Lancet, 1995,346(8981):995-1000. doi: 10.1097/00006254-199605000-00013. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91687-3 pmid: 7475593
[8]	Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, et al. Infertility, fertility drugs, and invasive ovarian cancer: a case-control study[J]. Fertil Steril, 1997,67(6):1005-1012. doi: 10.1016/S0015-0282(97)81431-8. doi: 10.1016/s0015-0282(97)81431-8 pmid: 9176436
[9]	Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women[J]. Am J Epidemiol, 1998,147(11):1038-1042. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009397. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009397 pmid: 9620047
[10]	Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, et al. Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study[J]. Fertil Steril, 1998,70(6):1049-1055. doi: 10.1016/S0015-0282(98)00337-9. pmid: 9848294
[11]	Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, et al. Treatment for fertility and risk of ovarian tumors of borderline malignancy[J]. Gynecol Oncol, 1998,68(3):226-228. doi: 10.1006/gyno.1997.4928. doi: 10.1006/gyno.1997.4928 pmid: 9570970
[12]	Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, et al. Fertility drugs and the risk of breast and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study[J]. Fertil Steril, 1999,71(5):853-859. doi: 10.1016/S0015-0282(99)00085-0. doi: 10.1016/s0015-0282(99)00085-0 pmid: 10231045
[13]	Venn A, Watson L, Bruinsma F, et al. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation[J]. Lancet, 1999,354(9190):1586-1590. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05203-4. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05203-4 pmid: 10560672
[14]	Parazzini F, Pelucchi C, Negri E, et al. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer[J]. Hum Reprod, 2001,16(7):1372-1375. doi: 10.1097/GCO.0000000000000060. doi: 10.1093/humrep/16.7.1372 pmid: 11425815
[15]	Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies[J]. Am J Epidemiol, 2002,155(3):217-224. doi: 10.1093/aje/155.3.217. doi: 10.1093/aje/155.3.217 pmid: 11821246
[16]	Doyle P, Maconochie N, Beral V, et al. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK[J]. Hum Reprod, 2002,17(8):2209-2213. doi: 10.1093/humrep/17.8.220. doi: 10.1093/humrep/17.8.2209 pmid: 12151460
[17]	Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization[J]. Fertil Steril, 2002,77(2):324-327. doi: 10.1016/S0015-0282(01)02986-7. doi: 10.1016/s0015-0282(01)02986-7 pmid: 11821091
[18]	Rossing MA, Tang MT, Flagg EW, et al. A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs[J]. Am J Epidemiol, 2004,160(11):1070-1078. doi: 10.1093/aje/kwh315. doi: 10.1093/aje/kwh315 pmid: 15561986
[19]	Kristiansson P, Björ O, Wramsby H. Tumour incidence in Swedish women who gave birth following IVF treatment[J]. Hum Reprod, 2007,22(2):421-426. doi: 10.1093/humrep/del411. doi: 10.1093/humrep/del411 pmid: 17071821
[20]	Cusidó M, Fábregas R, Pere BS, et al. Ovulation induction treatment and risk of borderline ovarian tumors[J]. Gynecol Endocrinol, 2007,23(7):373-376. doi: 10.1080/09513590701350341. doi: 10.1080/09513590701350341 pmid: 17701767
[21]	Calderon-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, et al. Cancer risk after exposure to treatments for ovulation induction[J]. Am J Epidemiol, 2009,169(3):365-375. doi: 10.1093/aje/kwn318. doi: 10.1093/aje/kwn318 pmid: 19037008
[22]	Jensen A, Sharif H, Frederiksen K, et al. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: Danish Population Based Cohort Study[J]. BMJ, 2009,338:b249. doi: 10.1136/bmj.b249. doi: 10.1136/bmj.b249 pmid: 19196744
[23]	Silva Idos S, Wark PA, McCormack VA, et al. Ovulation-stimulation drugs and cancer risks: a long-term follow-up of a British cohort[J]. Br J Cancer, 2009,100(11):1824-1831. doi: 10.1038/sj.bjc.6605086. pmid: 19436296
[24]	Källén B, Finnström O, Lindam A, et al. Malignancies among women who gave birth after in vitro fertilization[J]. Hum Reprod, 2011,26(1):253-258. doi: 10.1093/humrep/deq307. doi: 10.1093/humrep/deq307 pmid: 21088017
[25]	Lerner-Geva L, Rabinovici J, Olmer L, et al. Are infertility treatments a potential risk factor for cancer development? Perspective of 30 years of follow-up[J]. Gynecol Endocrinol, 2012,28(10):809-814. doi: 10.3109/09513590.2012.671391. doi: 10.3109/09513590.2012.671391 pmid: 22475084
[26]	Kurta ML, Moysich KB, Weissfeld JL, et al. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: results from a U.S.-based case-control study[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012,21(8):1282-1292. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0426. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0426 pmid: 22707710
[27]	Yli-Kuha AN, Gissler M, Klemetti R, et al. Cancer morbidity in a cohort of 9175 Finnish women treated for infertility[J]. Hum Reprod, 2012,27(4):1149-1155. doi: 10.1093/humrep/des031. doi: 10.1093/humrep/des031 pmid: 22343550
[28]	Asante A, Leonard PH, Weaver AL, et al. Fertility drug use and the risk of ovarian tumors in infertile women: a case-control study[J]. Fertil Steril, 2013,99(7):2031-2036. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.02.010. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.02.010 pmid: 23552324
[29]	Reigstad MM, Larsen IK, Myklebust TÅ, et al. Cancer risk among parous women following assisted reproductive technology[J]. Hum Reprod, 2015,30(8):1952-1963. doi: 10.1093/humrep/dev124. doi: 10.1093/humrep/dev124 pmid: 26113657
[30]	Luke B, Brown MB, Spector LG, et al. Cancer in women after assisted reproductive technology[J]. Fertil Steril, 2015,104(5):1218-1226. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.07.1135. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.07.1135 pmid: 26271227
[31]	Gronwald J, Glass K, Rosen B, et al. Treatment of infertility does not increase the risk of ovarian cancer among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation[J]. Fertil Steril, 2016,105(3):781-785. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.11.034. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.11.034 pmid: 26698676
[32]	Taheripanah R, Balash F, Anbiaee R, et al. Breast Cancer and Ovulation Induction Treatments[J]. Clin Breast Cancer, 2018,18(5):395-399. doi: 10.1016/j.clbc.2018.03.003. pmid: 29628340
[33]	Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group[J]. Am J Epidemiol, 1992,136(10):1184-1203. doi: 10.1093/jnci/85.2.142. pmid: 1476141
[34]	Harris R, Whittemore AS, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. III. Epithelial tumors of low malignant potential in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group[J]. Am J Epidemiol, 1992,136(10):1204-1211. doi: 10.1093/jnci/85.2.142. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116428 pmid: 1476142
[35]	Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women[J]. N Engl J Med, 1994,331(12):771-776. doi: 10.1056/NEJM199409223311204. pmid: 8065405
[36]	Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, et al. Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer[J]. Fertil Steril, 1996,65(1):13-18. doi: 10.1016/0301-2115(95)02252-X. pmid: 8557128
[37]	Lerner-Geva L, Geva E, Lessing JB, et al. The possible association between in vitro fertilization treatments and cancer development[J]. Int J Gynecol Cancer, 2003,13(1):23-27. doi: 10.1046/j.1525-1438.2003.13041.x. pmid: 12631215
[38]	Sanner K, Conner P, Bergfeldt K, et al. Ovarian epithelial neoplasia after hormonal infertility treatment: long-term follow-up of a historical cohort in Sweden[J]. Fertil Steril, 2009,91(4):1152-1158. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.01.073. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.01.073 pmid: 18371964
[39]	van Leeuwen FE, Klip H, Mooij TM, et al. Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort[J]. Hum Reprod, 2011,26(12):3456-3465. doi: 10.1093/humrep/der322. doi: 10.1093/humrep/der322 pmid: 22031719
[40]	Stewart LM, Holman CD, Finn JC, et al. In vitro fertilization is associated with an increased risk of borderline ovarian tumours[J]. Gynecol Oncol, 2013,129(2):372-376. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.01.027. pmid: 23385152
[41]	Stewart LM, Holman CD, Aboagye-Sarfo P, et al. In vitro fertilization, endometriosis, nulliparity and ovarian cancer risk[J]. Gynecol Oncol, 2013,128(2):260-264. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.10.023. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.10.023 pmid: 23116937
[42]	Brinton LA, Trabert B, Shalev V, et al. In vitro fertilization and risk of breast and gynecologic cancers: a retrospective cohort study within the Israeli Maccabi Healthcare Services[J]. Fertil Steril, 2013,99(5):1189-1196. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.12.029. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.12.029 pmid: 23375197
[43]	Bjørnholt SM, Kjaer SK, Nielsen TS, et al. Risk for borderline ovarian tumours after exposure to fertility drugs: results of a population-based cohort study[J]. Hum Reprod, 2015,30(1):222-231. doi: 10.1093/humrep/deu297. doi: 10.1093/humrep/deu297 pmid: 25376453
[44]	Kessous R, Davidson E, Meirovitz M, et al. The risk of female malignancies after fertility treatments: a cohort study with 25-year follow-up[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2016,142(1):287-293. doi: 10.1007/s00432-015-2035-x. doi: 10.1007/s00432-015-2035-x pmid: 26337160
[45]	Reigstad MM, Storeng R, Myklebust TÅ, et al. Cancer Risk in Women Treated with Fertility Drugs According to Parity Status-A Registry-based Cohort Study[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2017,26(6):953-962. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0809. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0809 pmid: 28108444
[46]	Williams CL, Jones ME, Swerdlow AJ, et al. Risks of ovarian, breast, and corpus uteri cancer in women treated with assisted reproductive technology in Great Britain, 1991-2010: data linkage study including 2.2 million person years of observation[J]. BMJ, 2018,362:k2644. doi: 10.1136/bmj.k2644. doi: 10.1136/bmj.k2644 pmid: 29997145
[47]	Lundberg FE, Johansson A, Rodriguez-Wallberg K, et al. Assisted reproductive technology and risk of ovarian cancer and borderline tumors in parous women: a population-based cohort study[J]. Eur J Epidemiol, 2019,34(11):1093-1101. doi: 10.1007/s10654-019-00540-3. doi: 10.1007/s10654-019-00540-3 pmid: 31377935
[48]	Vassard D, Schmidt L, Glazer CH, et al. Assisted reproductive technology treatment and risk of ovarian cancer-a nationwide population-based cohort study[J]. Hum Reprod, 2019,34(11):2290-2296. doi: 10.1093/humrep/dez165. doi: 10.1093/humrep/dez165 pmid: 31600391
[49]	Ishii R, Tachibana N, Okawa R, et al. Different anti-Müllerian hormone (AMH) levels respond to distinct ovarian stimulation methods in assisted reproductive technology (ART): Clues to better ART outcomes[J]. Reprod Med Biol, 2019,18(3):263-272. doi: 10.1002/rmb2.12270. doi: 10.1002/rmb2.12270 pmid: 31312105
[50]	Child T, Leonard SA, Evans JS, et al. Systematic review of the clinical efficacy of vaginal progesterone for luteal phase support in assisted reproductive technology cycles[J]. Reprod Biomed Online, 2018,36(6):630-645. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.02.001. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.02.001 pmid: 29550390
[51]	Farquhar C, Marjoribanks J. Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018,8:CD010537. doi: 10.1002/14651858.CD010537.pub5. doi: 10.1002/14651858.CD012656.pub3 pmid: 32816320
[52]	DeAngelis AM, Martini AE, Owen CM. Assisted Reproductive Technology and Epigenetics[J]. Semin Reprod Med, 2018,36(3-04):221-232. doi: 10.1055/s-0038-1675780. doi: 10.1055/s-0038-1675780 pmid: 30866009

时间	国家	类型	文献来源
1994年	意大利	病例对照研究	Franceschi等^[6]
1995年	澳大利亚	队列研究	Venn等^[7]
1997年	丹麦	病例对照研究	Mosgaard等^[8]
1998年	以色列	队列研究	Modan等^[9]
1998年	丹麦	病例对照研究	Mosgaard等^[10]
1998年	意大利	病例对照研究	Parazzini等^[11]
1999年	以色列	队列研究	Potashnik等^[12]
1999年	澳大利亚	队列研究	Venn等^[13]
2001年	意大利	病例对照研究	Parazzini等^[14]
2002年	美国	病例对照研究	Ness等^[15]
2002年	英国	队列研究	Doyle等^[16]
2002年	以色列	队列研究	Dor等^[17]
2004年	美国	病例对照研究	Rossing等^[18]
2007年	瑞典	队列研究	Kristiansson等^[19]
2007年	西班牙	病例对照研究	Cusidó等^[20]
2009年	以色列	队列研究	Calderon-Margalit等^[21]
2009年	丹麦	队列研究	Jensen等^[22]
2009年	英国	队列研究	Silva等^[23]
2011年	瑞典	队列研究	K?llén等^[24]
2012年	以色列	队列研究	Lerner-Geva等^[25]
2012年	美国	病例对照研究	Kurta等^[26]
2012年	芬兰	队列研究	Yli-Kuha等^[27]
2013年	美国	病例对照研究	Asante等^[28]
2015年	美国	队列研究	Reigstad等^[29]
2015年	美国	队列研究	Luke等^[30]
2016年	20个国家参与	病例对照研究	Gronwald等^[31]
2018年	伊朗	病例对照研究	Taheripanah等^[32]

时间	国家	类型	文献来源
1994年	意大利	病例对照研究	Franceschi等^[6]
1995年	澳大利亚	队列研究	Venn等^[7]
1997年	丹麦	病例对照研究	Mosgaard等^[8]
1998年	以色列	队列研究	Modan等^[9]
1998年	丹麦	病例对照研究	Mosgaard等^[10]
1998年	意大利	病例对照研究	Parazzini等^[11]
1999年	以色列	队列研究	Potashnik等^[12]
1999年	澳大利亚	队列研究	Venn等^[13]
2001年	意大利	病例对照研究	Parazzini等^[14]
2002年	美国	病例对照研究	Ness等^[15]
2002年	英国	队列研究	Doyle等^[16]
2002年	以色列	队列研究	Dor等^[17]
2004年	美国	病例对照研究	Rossing等^[18]
2007年	瑞典	队列研究	Kristiansson等^[19]
2007年	西班牙	病例对照研究	Cusidó等^[20]
2009年	以色列	队列研究	Calderon-Margalit等^[21]
2009年	丹麦	队列研究	Jensen等^[22]
2009年	英国	队列研究	Silva等^[23]
2011年	瑞典	队列研究	K?llén等^[24]
2012年	以色列	队列研究	Lerner-Geva等^[25]
2012年	美国	病例对照研究	Kurta等^[26]
2012年	芬兰	队列研究	Yli-Kuha等^[27]
2013年	美国	病例对照研究	Asante等^[28]
2015年	美国	队列研究	Reigstad等^[29]
2015年	美国	队列研究	Luke等^[30]
2016年	20个国家参与	病例对照研究	Gronwald等^[31]
2018年	伊朗	病例对照研究	Taheripanah等^[32]

时间	国家	研究类型	文献来源
1992年	美国	病例对照研究	Whittemore等^[33]和Harris等^[34]
1994年	美国	队列研究	Rossing等^[35]
1996年	以色列	病例对照研究	Shushan等^[36]
2003年	以色列	队列研究	Lerner-Geva等^[37]
2009年	瑞典	队列研究	Sanner等^[38]
2011年	荷兰	队列研究	van Leeuwen等^[39]
2013年	澳大利亚	队列研究	Stewart等^[40]
2013年	澳大利亚	队列研究	Stewart等^[41]
2013年	以色列	队列研究	Brinton等^[42]
2015年	丹麦	队列研究	Bj?rnholt等^[43]
2016年	以色列	队列研究	Kessous等^[44]
2017年	挪威	队列研究	Reigstad等^[45]
2018年	英国	队列研究	Williams等^[46]
2019年	瑞典	队列研究	Lundberg等^[47]
2019年	丹麦	队列研究	Vassard等^[48]

时间	国家	研究类型	文献来源
1992年	美国	病例对照研究	Whittemore等^[33]和Harris等^[34]
1994年	美国	队列研究	Rossing等^[35]
1996年	以色列	病例对照研究	Shushan等^[36]
2003年	以色列	队列研究	Lerner-Geva等^[37]
2009年	瑞典	队列研究	Sanner等^[38]
2011年	荷兰	队列研究	van Leeuwen等^[39]
2013年	澳大利亚	队列研究	Stewart等^[40]
2013年	澳大利亚	队列研究	Stewart等^[41]
2013年	以色列	队列研究	Brinton等^[42]
2015年	丹麦	队列研究	Bj?rnholt等^[43]
2016年	以色列	队列研究	Kessous等^[44]
2017年	挪威	队列研究	Reigstad等^[45]
2018年	英国	队列研究	Williams等^[46]
2019年	瑞典	队列研究	Lundberg等^[47]
2019年	丹麦	队列研究	Vassard等^[48]